Včasih smo razlikovali med primarno (idiopatsko) pljučno hipertenzijo z neznanim vzrokom in sekundarno obliko, ki se je razvila kot posledica osnovne bolezni. Ta koncept je bil zaradi novih znanstvenih spoznanj o patofiziologiji, molekularni biologiji in klinični praksi opuščen v okviru 3. simpozija o pljučni hipertenziji Svetovne zdravstvene organizacije, ki je potekal leta 2003 v Benetkah. Po beneški klasifikaciji ločimo pet glavnih skupin, pri tem pa primarno pljučno hipertenzijo (PPH) danes označujemo kot idiopatsko pljučno arterijsko hipertenzijo (iPAH). Med 4. svetovnim simpozijem o PH, ki je potekal leta 2008 v mestu Dana Point v Kaliforniji, se je mednarodna konferenca strokovnjakov odločila, da bo obdržala splošna načela in organizacijo te beneške klasifikacije. Kljub temu je zaradi objav v zadnjih letih prišlo do manjših sprememb zlasti v 1. skupini beneške klasifikacije, ki zajema pljučno arterijsko hipertenzijo.
Postavitev prave oblike pljučne hipertenije
Zaradi različnih strategij zdravljenja je izjemno pomembno, da bolniku postavimo natančno diagnozo in ga nato na podlagi te razvrstimo v eno od skupin PH. Medtem ko se pri bolnikih, ki sodijo v 1. skupino klasifikacije Dana Point, uporablja specifično zdravljenje z vazodilatatorji, se v 2., 3. in 5. skupini osredotočajo predvsem na zdravljenje osnovne srčne ali pljučne bolezni. Posebna pozornost je namenjena diferencialni diagnozi kronične tromboembolične pljučne hipertenzije (CTEPH) (4. skupina klasifikacije Dana Point), saj je to edina oblika pljučne hipertenzije, ki jo lahko pozdravimo s pomočjo pljučne endarterektomije (PEA) in doživljenjskega antikoagulacijskega zdravljenja.
1.1. Idiopatska pljučna arterijska hipertenzija (iPAH)
IPAH je redka bolezen, pri kateri niso poznani niti zanesljivi dejavniki tveganja niti predispozicija v družini. Kljub temu lahko pri 11–40 % domnevnih idiopatskih oblik najdemo mutacije v genu BMPR II, čeprav zanje ne obstaja predispozicija v družini, zato je težko razlikovati med idiopatskimi in družinskimi mutacijami gena BMPR II.
1.2. Dedna pljučna arterijska hipertenzija
Pri vseh bolnikih z mutacijami gena BMPR II je dedna bolezen prisotna ne glede na to, ali se mutacija pojavi prvič (mutacija de novo) ali pa je bila prisotna že pri drugih družinskih članih. V novi klasifikaciji zato ne bi več smeli govoriti o družinski PAH, temveč o dedni obliki. Nova kategorija, ki se imenuje dedna PAH, še ne pomeni, da je genetsko testiranje treba opraviti pri vseh bolnikih z iPAH ali bolnikih s primeri PAH v družini. Zaradi nizke izraznosti gena se bolezen pojavi le pri 20 % vseh nosilcev mutacij. Če nekdo želi opraviti genetsko testiranje, lahko to sledi šele po izčrpnem pogovoru o tveganjih, možnostih in posledicah tega testiranja.
1.3. PAH, povezana z zdravili in toksini
V povezavi z jemanjem zdravila aminoreks so v 60. letih 20. stoletja v Avstriji, Nemčiji in Švici zabeležili epidemični pojav PAH. 30 let kasneje so zaradi pogostega pojava PAH s trga umaknili tudi fenfluramin in deksfenfluramin, zdravili za zaviranje apetita, ki sta bili dovoljeni v ZDA. Zloraba kroničnega kokaina ali amfetamina prav tako povečuje tveganje za obolenje za PAH. Nedavna s primeri nadzorovana raziskava kaže, da zaviralci receptorja serotonina, ki jih jemljejo nosečnice, povečujejo tveganje za trajno pljučno hipertenzijo pri novorojenčkih (skupina 1.5 klasifikacije Dana Point) [1].
1.4. Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z drugimi boleznimi
1.4.1. Bolezni vezivnega tkiva
Pljučna hipertenzija se lahko pojavi kot posledica različnih bolezni vezivnega tkiva. Še posebej pogosto ta prizadene bolnike s progresivno sistemsko sklerozo, pri čemer so prospektivne študije pri teh bolnikih zabeležile približno 12-odstotno prevalenco [2]. Treba je omeniti, da PAH ni edina oblika PH, ki se lahko pojavi pri sistemski sklerozi. Tudi bolezni pljučnega tkiva (PH pri intersticijski pljučni bolezni 3.2.) in diastolična disfunkcija (2.2. po klasifikaciji Dana Point) v okviru sistemske skleroze lahko privedejo do povečanega pritiska v malem krvnem obtoku [3]. Če se pri teh bolnikih zazna sum na pljučno hipertenzijo, jim morajo postaviti natančno oceno in jih na podlagi te uvrstiti v primerno skupino ter jim omogočiti ustrezno zdravljenje. Številne študije so pokazale, da je prognoza za pljučno arterijsko hipertenzijo, povezano s sistemsko sklerozo, kljub sodobnim oblikam terapij slabša kot pri bolnikih z iPAH.
1.4.2. Okužba z virusom HIV
Pri okužbi z virusom HIV z nejasno dispnejo pri obremenitvi je treba pri izključitvi značilnih bolezni, ki so povezane s tem stanjem, vedno pomisliti tudi na obstoj pljučne hipertenzije. Pogostost pljučne hipertenzije med populacijo z virusom HIV je približno 1000-krat višja kot med splošno populacijo (približno 0,5 % vseh bolnikov, okuženih z virusom HIV, zboli za PAH).Tudi tukaj so molekularni mehanizmi, ki povzročajo bolezen, nejasni, vendar se zdi, da obstaja jasna povezava med številom pozitivnih limfocitov CD4 in aktivno boleznijo. Ker v endotelijskih celicah pljučnih žil ni bil najden niti sam virus niti virusna DNK, se kot možni vzroki omenjajo sekundarnimi prenašalci, kot so citokini, rastni faktorji, endotelin in virusni proteini.
1.4.3. Portalna hipertenzija (porto-pljučna hipertenzija = PPHT)
Pri 2–6 % vseh bolnikov s portalno hipertenzijo se razvije PAH, pri bolnikih z razvito jetrno cirozo in ascitesom pa je odstotek še višji [4]
10]. Osnovni patomehanizmi še niso znani. Možno je, da imajo pri tem pomembno vlogo mikrotrombusi in povečan pljučni krvni obtok. Resnost bolezni jeter ni povezana s prevalenco PPHT, je pa ta pogostejša pri osebah ženskega spola in avtoimunskih boleznih [5].
1.4.4. Prirojene bolezni srca
PAH se razvije pri 5–10 % vseh bolnikov s prirojenimi spoji (angl. shunt). Obolevnost in smrtnost teh bolnikov se določi glede na posamezno srčno napako. Kot mehanizme se omenja povečan pritisk/obremenitev volumna in strižna napetost na pljučne endotelijske celice ter genetska predispozicija. Zaradi povečanega pljučnega žilnega upora lahko pride do obrnjenega spoja (Eisenmengerjev sindrom).
1.4.5. Šistosomiaza
Pomembna sprememba v novi razvrstitvi zadeva pljučno hipertenzijo, povezano s šistosomiazo. Prej smo to obliko prištevali k trombemboličnim in/ali emboličnim boleznim, saj izhaja iz tega, da jajčeca šistosomiaz ovirajo pljučne arterije. Vendar pa zadnje objave kažejo, da so tako simptomi kot tudi histopatologija (pleksiformne lezije) močni podobni iPAH. Kot patomehanizem se omenja lokalno vnetje, ki ga povzročijo parazitski antigeni. Migracija parazitov vodi do portalne hipertenzije, ki je pogost zaplet te bolezni in dodatno spodbuja razvoj pljučne hipertenzije [6]. S šistosomiazo je okuženih več kot 200 milijonov ljudi po vsem svetu, od tega se PH razvije pri približno 1 % kronično bolnih. To pomeni, da PAH, povezana s šistosomiazo, verjetno predstavlja najpogostejšo obliko PH, pri tem pa klinične študije to skupino vključujejo le redko. Posebne terapije tem bolnikom pogosto niso dostopne.
1.4.6. Kronična hemolitična anemija
PAH se lahko pojavi kot zaplet pri kronični dedni in pridobljeni hemolitični anemiji. V to skupino sodijo anemija srpastih celic, talasemija, dedna sferocitoza, sferocitna anemija in mikroangiopatična hemolitična anemija. Kot patomehanizem se omenja povečana poraba dušikovega oksida (NO), do katere pride zaradi prostega hemoglobina. Možno je, da imajo pomembno vlogo pri nastanku bolezni tudi kronični vnetni procesi in mikrotromboze.
1.5. Perzistentna pljučna hipertenzija novorojenčka (PPPN)
Manjkajoča ali zapoznela porojstvena prilagoditev sistema pljučnega ožilja vodi do pojava PPHN. PPHN se pojavlja z incidenco 0,43–6,8 primerov na 1000 živorojenih otrok, smrtnost pa je 10–20-odstotna. V primeru dobrega odziva na zdravljenje ima PPHN dobro prognozo, bolniki pa običajno popolnoma okrevajo.
1* PLJUČNA VENOOKLUZIVNA BOLEZEN (PVOD) IN/ALI PLJUČNA KAPILARNA HEMANGIOMATOZA (PCH)
Ti zelo redki obliki bolezni od beneške klasifikacije (2003) sodita v I. skupino pljučne hipertenzije. Prej sta bili uvrščeni v II. skupino in s tem v pljučno venozno hipertenzijo. Do začetne uvrstitve v II. skupino je prišlo zaradi odkritja fibroznih intimalnih lezij v ožilju pljučnih ven, ki so znak pljučne okluzivne venopatije. Pri PVOD so poleg venske fibroze intime prisotne tudi kapilarne in arterijske motnje v žilnem sistemu pljuč. Klinično gledano imajo bolniki s PVOD/PCH pogosto zelo podobne simptome kot bolniki z iPAH. Betičasti prsti in obojestransko bazalno hropenje pri poslušanju pljuč so lahko znak o obstoju PVOD. Poudarjene septalne linije, mediastinalna adenopatija in predvsem centrilobularne motnje pljučnega parenhima, ki se pokažejo na računalniški tomografiji pljuč v visoki ločljivosti, zbujajo sum na prisotnost PVOD z neznano genezo PH. Za te oblike je značilen agresiven potek bolezni s slabo odzivnostjo na zdravljenje. Jemanje prostaciklinov lahko privede do nastanka življenjsko nevarnega pljučnega edema.
PH zaradi bolezni levega srca predstavlja eno najpomembnejših diferencialnih diagnoz PAH. Povečanega pljučnega pritiska pri tej obliki ne povzročajo patološke spremembe v prekapilarnem pljučnem obtoku kot pri PAH, temveč ta nastane zaradi povišanega pritiska v levem preddvoru ali levem prekatu. Pljučni žilni upor je pri tem normalen ali le rahlo povišan (< 3,0 enot Wood), med srednjim pritiskom v pljučni arteriji in zagozditvenim tlakom pa ni gradienta (transpulmonalni gradient < 12 mmHg). Za to so lahko krive številne valvularne in/ali srčnomišične bolezni, na primer patologija mitralnih in aortnih zaklopk ali kardiomiopatija. Po novi klasifikaciji ima ta skupina tri podskupine (sistolične in diastolične disfunkcije levega prekata ter bolezni srčnih zaklopk levega srca).
Pri bolnikih s kroničnimi boleznimi pljuč in/ali hipoksemijo lahko zaradi hipoksične vazokonstrikcije pljučnih arterij pride do povečanega pljučnega žilnega upora. Srednji pljučni arterijski tlak je običajno le rahlo povišan (mPAP < 35 mmHg). Pri višjem pritisku in le manjši okvari pljučnega parenhima govorimo o t.i. nesorazmenrni PH (angl. out-of-proportion PH). Razširjenost PH zaradi pljučnih bolezni ni jasno raziskana. V retrospektivni študiji so s katetrizacijo desnega srca PH diagnosticirali le pri 1 % od skoraj 1000 bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (COPD) [7].Dobo preživetja teh bolnikov se ne določa glede na bolezen pljučnega ožilja temveč glede na resnost pljučne bolezni.
Kronična trombembolična pljučna hipertenzija se razvije kot odziv na enkratno ali ponavljajočo se pljučno embolijo, pri kateri krvni strdki povzročijo fibrozne spremembe v stenah žil in obstrukcijo pljučnih žil. Rezultat tega je povečan pljučni žilni upor, ki povzroči kronično obremenitev desnega prekata. Ocenjuje se, da se CTEPH razvije pri do štirih odstotkih vseh bolnikov z akutno pljučno embolijo [8]. Dejavniki, kot so predhodna pljučna embolija, mladost, večje perfuzijske motnje in idiopatska manifestacija, so povezani z večjo verjetnostjo pojavitve CTEPH. Dejanska pojavnost CTEPH bi bila lahko tudi višja, saj anamneza o trombemboličnih dogodkih ni na voljo pri eni tretjini teh bolnikov [9]. Dejavniki, ki so povezani z večjim tveganjem za pojav CTEPH, so stanje po splenektomiji, ventrikuloatrijski spoj pri zdravljenju hidrocefalusa, osteomielitis, kronične vnetne bolezni črevesa, malignomi in nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni [16]. Pri 10–20 % vseh bolnikov je bilo možno diagnosticirati antifosfolipidna protitelesa, pri 25 % pa povišano raven plazemskega faktorja VIII [10].
Diagnoza CTEPH se potrdi s segmentalno pozitivnim ventilacijskim/perfuzijskim slikanjem. S pomočjo računalniške tomografije in angiografije pljuč lahko določimo anatomski položaj strdkov v pljučnem ožilju, ki je bistven kriterij za možnost operativnega posega.
Najboljša oblika zdravljenja je kirurška endarterektomija pljučnih obstrukcij, s pomočjo katere funkcionalno ozdravi 80 % bolnikov. Tveganje pri operaciji ni odvisno le od izkušenosti kirurške ekipe, temveč tudi od izbire bolnikov. Pri bolnikih, pri katerih ni prisotno tveganje za CTEPH, znaša operativna umrljivost približno 4 %, pri bolnikih s splenektomijo, ventrikuloatrijskim spojem, osteomielitisom ali kroničnimi vnetnimi bolezenimi črevesa pa obstaja 20-odstotno tveganje, da operacije ne preživijo [11].
Če operacija ni mogoča ali če je PAH perzistentna, lahko simptome zdravimo z zdravili in s tem povečamo dobo preživetja. Bolniki s CTEPH morajo tudi po uspešni operaciji pogosto celo življenje jemati peroralne antikoagulante.
Ta kategorija zajema bolezni, ki lahko povzročijo pljučno hipertenzijo zaradi vnetnih procesov ali mehaničnih obstrukcij (hematološke bolezni, sarkoidoza, motnje skladiščenja, tumorji itd.). Terapija je omejena na zdravljenje osnovne bolezni.
Napisala: Prof. Dr. Irene Lang
Literatura:
- Chambers, C.D., Hernandez-Diaz, S., Van Marter, L.J., Werler, M.M., Louik, C., Jones, K.L., and Mitchell, A.A. (2006). Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 354, 579-587.
- Hachulla, E., Gressin, V., Guillevin, L., Carpentier, P., Diot, E., Sibilia, J., Kahan, A., Cabane, J., Frances, C., Launay, D., et al. (2005). Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 52, 3792-3800.
- de Groote, P., Gressin, V., Hachulla, E., Carpentier, P., Guillevin, L., Kahan, A., Cabane, J., Frances, C., Lamblin, N., Diot, E., et al. (2008). Evaluation of cardiac abnormalities by Doppler echocardiography in a large nationwide multicentric cohort of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 67, 31-36.
- Krowka, M.J., Swanson, K.L., Frantz, R.P., McGoon, M.D., and Wiesner, R.H. (2006). Portopulmonary hypertension: Results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 44, 1502-1510.
- Stauber, R.E., and Olschewski, H. Portopulmonary hypertension: short review. Eur J Gastroenterol Hepatol 22, 385-390.
- de Cleva, R., Herman, P., Pugliese, V., Zilberstein, B., Saad, W.A., Rodrigues, J.J., and Laudanna, A.A. (2003). Prevalence of pulmonary hypertension in patients with hepatosplenic Mansonic schistosomiasis–prospective study. Hepatogastroenterology 50, 2028-2030.
- Chaouat, A., Bugnet, A.S., Kadaoui, N., Schott, R., Enache, I., Ducolone, A., Ehrhart, M., Kessler, R., and Weitzenblum, E. (2005). Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 172, 189-194.
- Pengo, V., Lensing, A.W., Prins, M.H., Marchiori, A., Davidson, B.L., Tiozzo, F., Albanese, P., Biasiolo, A., Pegoraro, C., Iliceto, S., et al. (2004). Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 350, 2257-2264.
- Lang, I.M. (2004). Chronic thromboembolic pulmonary hypertension–not so rare after all. N Engl J Med 350, 2236-2238.
- Bonderman, D., Wilkens, H., Wakounig, S., Schafers, H.J., Jansa, P., Lindner, J., Simkova, I., Martischnig, A.M., Dudczak, J., Sadushi, R., et al. (2009). Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 33, 325-331.
- Bonderman, D., Turecek, P.L., Jakowitsch, J., Weltermann, A., Adlbrecht, C., Schneider, B., Kneussl, M., Rubin, L.J., Kyrle, P.A., Klepetko, W., et al. (2003). High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 90, 372-376.