Zdravila za zdravljenje pljučne hipertenzije

  1. Domov /
    2. Terapije in zdravljenje /
  2. Zdravila za zdravljenje pljučne hipertenzije

Zdravila za zdravljenje pljučne hipertenzije

Cilj zdravljenja je izboljšanje simptomov, kakovosti življenja in dobe preživetja. Pri ocenjevanju uspešnosti zdravljenja se upoštevajo spremembe funkcionalne sposobnosti (6-minutni test hoje, ergometrija itd.) in hemodinamike. Načeloma naj bi potek zdravljenja za bolnike s PH prepustili specializiranim centrom.

SPLOŠNI UKREPI

Na splošno naj bi se bolniki izogibali fizičnim naporom, saj lahko to privede do močno povečanega pljučnega žilnega upora. Poleg tega je treba paziti na učinkovito preprečevanje okužb in agresivno zdravljenje okužbe. Ker se 50 % vseh nosečnosti pri bolnicah s PH konča smrtno, se priporoča učinkovita kontracepcija.

FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE

Na splošno naj bi se bolniki izogibali fizičnim naporom, saj lahko to privede do močno povečanega pljučnega žilnega upora. Poleg tega je treba paziti na učinkovito preprečevanje okužb in agresivno zdravljenje okužbe. Ker se 50 % vseh nosečnosti pri bolnicah s PH konča smrtno, se priporoča učinkovita kontracepcija.

1. Peroralni antikoagulanti

Pri PH se pogosto pojavljajo tromboze v majhnih upornih žilah v pljučih. Na podlagi ene prospektivne in dveh retrospektivnih študij se bolnikom z IPAH priporoča jemanje peroralnih antikoagulantov. Evropsko kardiološko združenje (ESC) kot ciljno vrednost priporoča 1,5-2,5 INR. O antikoagulaciji pri oblikah PAH, ki so povezane z drugimi boleznimi, ne obstaja veliko podatkov. Mednarodni strokovnjaki se strinjajo, da je za te bolnike jemanje antikoagulantov priporočljivo šele v napredni fazi bolezni (npr. bolniki na neprekinjenem intravenoznem zdravljenju) . Pri bolnikih z CTEPH se peroralni antikoagulanti priporočajo pri ciljnih vrednostih 2,5-3,5 INR, da se preprečijo ponovni trombotični dogodki.

2. Diuretiki

Diuretiki se uporabljajo za zdravljenje desnostranskega srčnega popuščanja, ki lahko pri napredni bolezni vodi do ascitesa in perifernih edemov. Bolj priporočljivi so diuretiki, ki varčujejo s kalijem, saj njihov učinek zavira delovanje aldosterona, jemati pa jih je treba enkrat dnevno. Ker klinične študije ne zajemajo te populacije bolnikov, se zdravniki pri izbiri sredstva in količini odmerka zanašajo na svoje izkušnje.

3. Kisik

Večina bolnikov s PAH ima le lažjo obliko arterijske hipoksemije, pri bolnikih z odprtim foramnom ovale pa se lahko razvije hujša oblika hipoksemije. Čeprav podatki raznih raziskav trenutno niso dosledni, ESC za vse bolnike priporoča zdravljenje s kisikom.

4. Digitalis in dobutamin

Izkazalo se je, da je kratkoročno intravensko jemanje digoksina pri bolnikih z IPAH privedlo do rahlega izboljšanja srčnega volumna in precejšnjega zmanjšanja noradrenalina v obtoku [1]. Ker pa ne obstajajo podatki, ki bi dokazovali učinek dolgotrajnega zdravljenja s pozitivno inotropnimi sredstvi, je uporaba teh snovi odvisna od zdravnikove presoje.

5. Specifični vazodilatatorji

Za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije so trenutno na voljo številni specifični vazodilatatorji. Navedene snovi so priporočene na podlagi pozitivnih rezultatov študij, ki so jih izvedla mednarodna znanstvena društva.

5.1. Zaviralci kalcijevih kanalčkov. Uporaba zaviralcev kalcijevih kanalčkov je upravičena samo pri bolnikih s idiopatsko pljučno arterijsko hipertenzijo z dejanskim hemodinamskim odzivom. Uspeh zdravljenja je treba dosledno beležiti. Če bolniki z akutnim odzivom s pomočjo zdravljenja z zaviralci kalcijevih kanalčkov ne dosežejo funkcionalnih faz I ali II, je treba razmisliti o alternativnem ali dodatnem zdravljenju PAH. Snovi, ki so bile uporabljene v študijah, so nifedipin (120–240 mg/dan) ali diltiazem (240–720 mg/dan). Omejitvena dejavnika za to terapijo sta predvsem arterijska hipotonija in edemi na nogah.

5.2. Zaviralci receptorjev beta. Po priporočilu smernic so zaviralci receptorjev beta zaradi njihovega negativnega inotropnega učinka pri PH kontraindicirani. Novejši podatki pa tej trditvi nasprotujejo, saj so na živalskem modelu uspeli dokazati ugoden učinek zaviralcev receptorjev beta [2].

5.3. Sintetični prostaciklin in analogi prostaciklina. Prostanoidi imajo vazodilatacijski, antiproliferacijski, protivnetni in antikoagulantni učinek. V trenutnem algoritmu zdravljenja so prostanoidi najprej predvideni za bolnike v III. in IV. skupini NYHA in za bolnike z dekompenzacijo desnega prekata. To priporočilo je arbitrarno in bolj ustreza bolnikovim željam kot pa medicini, podprti z dokazi. Raziskava, ki bi dokazala, da je tako imenovan ciljno usmerjen pristop boljši kot strategija zgodnjega in agresivnega zdravljenja (angl. hit-hard-and early strategy), ne obstaja. Ciljno usmerjen pristop v praksi vodi do znatne izgube časa [3].

5.3.1. Epoprostenol (Flolan ®, Dynovas ®) se rabi intravenozno. Zaradi kratkega razpolovnega časa (3–5 minut) ga odmerjamo v ambulanti s pomočjo prenosne infuzijske črpalke, ki je povezana s stalnim osrednjim venskim katetrom (Hickman). Odmerek lahko po potrebi in glede na stopnjo tolerance tudi spremenimo, omejujejo pa ga stranski učinki, kot so prebavne težave, glavobol, bolečine v čeljusti, diareja, zardevanje, slabost, bolečine v sklepih ali hipotonija. Začetni odmerek v bolnišničnem okolju običajno znaša 2 ng/kg/min, glede na simptome PAH in stranske učinke pa se lahko odmerek prilagodi. Večina strokovnjakov meni, da naj bi optimalni odmerek pri kroničnem zdravljenju znašal 25–40 ng/kg/min, ki ga je nato treba individualno prilagoditi.

5.3.2. Treprostinil (Remodulin ®) se uporablja subkutano. Učinek je podobno dober kot pri epoprostenolu, zdravljenje s treprostinilom pa je omejeno predvsem na bolečine na mestu vboda. Subkutani treprostinil se od leta 2002 uporablja za funkcionalne razrede NYHA II, III in IV. V raziskavi TRIUMPH je bila dokazana učinkovitost inhalacijskega treprostinila [4], medtem ko preoralne farmacevtske oblike v doslej še neobjavljenih študijah še niso pokazale nobene koristi za bolnike s pljučno arterijsko hipertenzijo.

5.3.3. O inhalacijskem iloprostu (Ventavis ®) je bilo narejenih več raziskav, v praksi pa se ga skoraj izključno uporablja le v obliki dodatnega zdravljenja. Razlog za to je morda ta, da je iloprost zaradi kratke razpolovne dobe treba jemati na 90-minutne intervale. Od leta 2004 je odobren za funkcijske razrede NYHA III in IV. V randomiziranih raziskavah je bilo opaženo, da pripomore k izboljšanju telesne zmogljivosti, razredov NYHA in hemodinamike [5].

5.3.4. Seleksipag je prvi selektivni zaviralec receptorjev prostaciklina za peroralno uporabo. To je nova in edinstvena vrsta snovi. V dvojno slepi in s placebom nadzorovani raziskavi se je izkazalo, da se je pljučni žilni upor (PVR), ki je bil tudi primarni končni cilj raziskave, po 17 tednih statistično izredno zmanjšal. Z zmanjšanjem PVR za 30 % je tako bil dosežen primarni končni cilj, ki je statistično izredno pomemben.

5.4. Zaviralci endotelinskih receptorjev (ERA). Endotelin (ET) je močan vazokonstriktor, ki ga bolniki s PH vedno bolj uporabljajo, povzroča pa vazokonstrikcijo in remodelacijo. Endotelin prav tako stimulira proliferacijo celic gladkih mišic v pljučnih žilah. Poznamo dva endotelinska receptorja (ET-A in ET-B), ki z zaviranjem povzročata vazodilatacijo brez refleksne tahikardije in izboljšanje endotelne funkcije. Plazemska raven endotelina-1 je povezana z resnostjo in prognozo bolezni.

5.4.1 Bosentan (Tracleer ®) je dvojni zaviralec endotelinskih receptorjev, kar pomeni, da zavira endotelinski receptor A in B. Študije kažejo, da bosentan izboljšuje telesno zmogljivost, hemodinamiko in morda tudi dobo preživetja bolnikov s PH. Vendar pa je pri 6 % bolnikov prišlo do reverzibilnega zvišanja ravni jetrnih encimov, zato so priporočljivi mesečnimi pregledi transaminaz. Tudi pri bolnikih z Eisenmengerjevim sindromom je bilo mogoče doseči izboljšanje hemodinamike in funkcionalne zmogljivosti (raziskava BREATHE 5) [6]. Prvi podatki odprte študije pri bolnikih s HIV kažejo na klinično izboljšanje z bosentanom [7], podobno pa kažejo tudi zgodnji podatki za bolnike s CTEPH [8].

5.4.2 Ambrisentan (Volibris ®). Ambrisentan prav tako selektivno zavira endotelinski receptor A. V študiji ARIES je bila učinkovitost ambrisentana dokazana z izboljšanjem 6-minutnega testa hoje oziroma z daljšim časovnim obdobjem pred kliničnim poslabšanjem (angl. time to clinical worsening) [9]. Ambrisentan je bil odobren junija 2007 za bolnike s PAH v II. in III. funkcijskem razredu NYHA.

5.5. Zaviralci fosfodiesteraze (PDE)

5.5.1. Sildenafil (Revatio ®) je zaviralec PDE-5, ki je bil razvit za zdravljenje erektilne disfunkcije (Viagra ®). S povečanjem znotrajcelične koncentracije cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP) se zmanjša tonus gladkega mišičja v žilah. V kliničnih študijah se je med zdravljenjem s tem sredstvom izboljšala učinkovitost in hemodinamika [10].

5.5.2. Tadalafil (Adcirca ®) je prav tako zaviralec PDE-5, ki je tako kot sildenafil bil razvit za zdravljenje erektilne disfunkcije (Cialis ®). Od sildenafila se razlikuje v daljši razpolovni dobi, kar pomeni, da je treba tableto tadalafila vzeti le enkrat dnevno (medtem ko je tableto sildenafila treba vzeti trikrat dnevno), prav tako pa ni v interakciji z drugimi zaviralci endotelinskih receptorjev.

5.5.3. Zdravilo Riociguat (Adempas) je edino zdravilo, ki ima indikacijo za zdravljenje CETPH. Nobeno drugo nima dokazov, da pomaga. Odobreno je odobreno je za uporabo pri bolnikih z neoperabilno kronično trombembolično pljučno hipertenzijo (CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension) II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO ali s perzistentno ali ponovno CTEPH po kirurškem zdravljenju in pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) II. do III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO.

Zdravilo Riociguat ne zdravi, ampak le izboljša obremenitveno zmogljivost in hemodinamske parametre. Več o tej bolezni, lahko preberete tukaj: CTEPH knjižica.

5.6. Kombinirana terapija. Če pri monoterapiji ni odziva ali pride do kliničnega poslabšanja, se vse bolj zagovarja kombinirana terapija, pri kateri se poslužujemo različnih patobioloških mehanizmov razpoložljivih terapij, vendar pa je pri tem treba paziti na medsebojno delovanje z drugimi zdravili (angl. drug-drug interactions). Na primer, zabeležena je bila interakcija med sildenafilom in bosentanom (povečanje plazemskih koncentracij bosentana in zmanjšanje koncentracij sildenafila v plazmi), pri čemer je klinični pomen teh ugotovitev še nejasen. Zaviralca endotelinskih receptorjev, bosentan in sitaksentan, ter zaviralec PDE-5, sildenafil, vplivajo predvsem na različne encime CYP, medtem ko to ne velja za prostanoide in ambrisentan, ki prav tako zavira endotelinske receptorje. Trenutne študije naj bi razjasnile koristi in tveganja različnih kombinacij zdravljenj, ki so specifična za PAH.

5.7. Začetek zdravljenja. Od Svetovnega simpozija o pljučni hipertenziji v Dana Pointu leta 2008 velja, da je tudi za bolnike, ki so še vedno v zgodnji fazi bolezni, priporočljivo ciljno zdravljenje. To priporočilo temelji na ugotovitvah treh randomiziranih, s placebom nadzorovanih raziskav, v katere so bili vključeni bolniki II. in III. razreda NYHA. V njih so s pomočjo zgodnjega zdravljenja z bosentanom, ambrisentanom oz. sildenafilom dosegli pozitivne rezulate. V Evropi sta zaviralca endotelinskih receptorjev, bosentan in ambrisentan, edini sredstvi, ki sta bili odobreni za zdravljenje PAH pri bolnikih v II. razredu [11], [9, 10].

5.8. Zdravljenje »ne-PAH pljučne hipertenzije« (angl. non-PAH PH). Postkapilarna oblika, torej pljučna hipertenzija, povezana s povišanim končnim diastoličnim tlakom v levem prekatu, je najbolj pogosta oblika PH (angl. postcapillary PH). V to kategorijo sodijo vse bolezni, ki povzročajo povišan končni diastolični tlak levega prekata (LVEDP), torej zmanjšana sistolična funkcija, diastolična disfunkcija in okvare delovanja srčnih zaklopk. Pri tem je cilj zdravljenje osnovne bolezni.

Specifično zdravljenje je v redkih primerih sicer prav tako priporočljivo, na primer, če je osnovno bolezen možno optimalno zdraviti, če je pljučni kapilarni zagozditveni tlak normalen ali minimalno povečan, če je pljučni žilni upor bistveno povečan in če se zdi, da s specifičnim zdravljenjem PAH lahko izboljšamo klinično stanje bolnika. To obliko PH označujemo kot »nesorazmereno« (angl. out of proportion PH), kar pomeni, da je polnilni tlak v levem prekatu (oz. bolezen pljuč) višji, kot je pričakovano. Pri specifičnem zdravljenju teh bolnikov s PAH je kljub temu treba ravnati previdno, dokler klinične študije ne dokažejo, da bo to zdravljenje tem bolnikom res koristilo. Možni stranski učinki specifičnega zdravljenja PAH pri teh bolnikih so zadrževanje vode, pljučni edemi in neujemanje ventilacije s perfuzijo [12].

Napisala: prof. dr. Irene Lang

Literatura:

  1. Rich, S., Seidlitz, M., Dodin, E., Osimani, D., Judd, D., Genthner, D., McLaughlin, V., and Francis, G. (1998). The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 114, 787-792.
  2. Bogaard, H.J., Natarajan, R., Mizuno, S., Abbate, A., Chang, P.J., Chau, V.Q., Hoke, N.N., Kraskauskas, D., Kasper, M., Salloum, F.N., et al. Adrenergic receptor blockade reverses right heart remodeling and dysfunction in pulmonary hypertensive rats. Am J Respir Crit Care Med 182, 652-660.
  3. Delcroix, M., and Naeije, R. Optimising the management of pulmonary arterial hypertension patients: emergency treatments. Eur Respir Rev 19, 204-211.
  4. McLaughlin, V.V., Benza, R.L., Rubin, L.J., Channick, R.N., Voswinckel, R., Tapson, V.F., Robbins, I.M., Olschewski, H., Rubenfire, M., and Seeger, W. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol 55, 1915-1922.
  5. Olschewski, H., Simonneau, G., Galie, N., Higenbottam, T., Naeije, R., Rubin, L.J., Nikkho, S., Speich, R., Hoeper, M.M., Behr, J., et al. (2002). Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 347, 322-329.
  6. Galie, N., Beghetti, M., Gatzoulis, M.A., Granton, J., Berger, R.M., Lauer, A., Chiossi, E., and Landzberg, M. (2006). Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 114, 48-54.
  7. Sitbon, O., Gressin, V., Speich, R., Macdonald, P.S., Opravil, M., Cooper, D.A., Fourme, T., Humbert, M., Delfraissy, J.F., and Simonneau, G. (2004). Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 170, 1212-1217.
  8. Jais, X., D’Armini, A.M., Jansa, P., Torbicki, A., Delcroix, M., Ghofrani, H.A., Hoeper, M.M., Lang, I.M., Mayer, E., Pepke-Zaba, J., et al. (2008). Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 52, 2127-2134.
  9. Galie, N., Olschewski, H., Oudiz, R.J., Torres, F., Frost, A., Ghofrani, H.A., Badesch, D.B., McGoon, M.D., McLaughlin, V.V., Roecker, E.B., et al. (2008). Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 117, 3010-3019.
  10. Galie, N., Ghofrani, H.A., Torbicki, A., Barst, R.J., Rubin, L.J., Badesch, D., Fleming, T., Parpia, T., Burgess, G., Branzi, A., et al. (2005). Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 353, 2148-2157.
  11. Galie, N., Rubin, L., Hoeper, M., Jansa, P., Al-Hiti, H., Meyer, G., Chiossi, E., Kusic-Pajic, A., and Simonneau, G. (2008). Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 371, 2093-2100.
  12. Hoeper, M.M., Barbera, J.A., Channick, R.N., Hassoun, P.M., Lang, I.M., Manes, A., Martinez, F.J., Naeije, R., Olschewski, H., Pepke-Zaba, J., et al. (2009). Diagnosis, assessment, and treatment of non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 54, S85-96.